Nový princip léčby rakoviny, který získal Nobelovu cenu v roce 2018
Tváření / / December 19, 2019
Poté, co Nobelův výbor po dobu dvou po sobě následujících letech byly prezentovány ve fyziologii nebo medicíně cenu za čistě základní výzkum, tentokrát se konečně naplnily očekávání, a získal cenu pro nádorovou imunoterapii. Cena bude sdílet American imunolog James Ellison a jeho japonský protějšek Tasuku Honjo. Volba Výbor překvapen, nikdo - přinejmenším jméno James Ellison posledních letech neustále klesá do „krátký seznam“ kandidátů podle novinářů.
V roce 2016 Clarivate agentury Analytics, což je prognóza na základě citování učenců, zahrnuty že do svého seznamu potenciálních vítězů. Ellison vývoj Honjo a vedla ke vzniku nové zásady léčení zhoubných nádorů, založená na schopnosti vlastního imunitního systému rozpoznat a zničit nádorové buňky.
imunita brzdy
Pracovní imunitní buňky, v tomto případě - T-lymfocytů na pokraji mezi „nedosledit“ a „přesahy“. K udržení rovnováhy a prevenci autoimunitních onemocnění, kdy buňky začnou mylně útoku normální buňky, lymfocyty mají „plyn“ a „brzda“. Tento protein receptory na buněčném povrchu, jejichž vázání určité molekuly nebo ligandy pro aktivaci nebo inhibuje aktivitu imunitního systému zničit potenciální „nepřátelé“.
Kolektivně, tyto regulátory jsou nazývány Imunitní kontrolní bodyNebo "Checkpoint". V každé skupině „kontrolních bodů“ (inhibitory stimulancií a odolnost), obsahuje více než tucet molekul, ale zde se podíváme na dvě z nich - CTLA-4 a PD-1. Obě z těchto molekul jsou „brzdy“ imunitního systému.
Cytotoxické T-buňky obdrží informace o tom, co je třeba dávat pozor, z prezentující antigen Buňky, které „Zobrazit“ lymfocyty fragmenty cizích proteinů. Pro aktivaci lymfocytů na nádorové buňky, antigen prezentující buňka obrátit nejen s receptory T-buněk, ale s receptorem CD-28 ko-stimulační. V režimu CD-28 je „zlé dvojče» CTLA-4, která spolupůsobí se stejnou značkou jako CD-28, ale naopak, že převážná imunitní odpověď - a to je proliferace a produkce signálních molekul, které jsou zodpovědné za provádění imunitního T-buněk odezva. V případě, že „switch off» CTLA-4, CD-28 nebudou konkurenceschopné a bude aktivace imunitního systému.
Myšlenka, že CTLA-4 působí „brzda“ imunity, patří, včetně Ellison. V roce 1994, členové jeho laboratoře na University of California v Berkeley dělá tento receptor při hledání léčiv proti autoimunitních onemocnění. Nicméně, Ellison měl jiný nápad: namísto posilování CTLA-4, navrhl ji zablokovat za použití specifických protilátek, a tím aktivovat imunitu proti nádoru u myší karcinom. Vhodné zatížení - protilátky podávání inhibuje růst nádorů u myší. Kromě toho vytvrzené myší se vyvinula imunita proti tomuto typu rakoviny - znovuzavedení maligních buněk nevede k tvorbě nádoru. Článek publikovaný s výsledky experimentuZlepšení protinádorové imunity podle CTLA-4 blokáda ve vědě v roce 1996.
protilátka ošetření proti CTLA-4 inhibuje růst nádorů u myší. Změny ve velikosti nádoru u kontrolních zvířat s injekcí irelevantní protilátkou receptoru je indikováno bílé kroužky. Experimentální skupiny byly podávány terapeutická protilátka současně s nádorovými buňkami (černé kruhy) nebo sedmého dne po injekci nádorových buněk (bílé čtverce).
Tyto a podobné experimenty na CTLA-4 blokády způsobily zájem v průmyslu a o několik let později přístup byl testován u lidí. V roce 2011 tím, že americký Úřad pro potraviny a léčiva schválil první lékařské farmakoterapie zaměřené na maligního melanomu tím, že inhibuje imunitní „checkpoint“ - ipilimumabYervoy Schválení History (Monoklonální protilátka, která se váže na receptor a dávat to fungovat). Tak dlouho, jak to je jediný lék schválený k práci s CTLA-4.
Pro tuto práci, Ellison byl udělen četná ocenění - mezi nimi, a Lasker Award, nejprestižnější, po Nobel v medicíně a Národní nadace pro výzkum rakoviny Award a ocenění z různých farmaceutických společností. Dá se říci, že Allison od roku 2011 každoročně dostávat nějakou cenu, takže tato série je u konce Nobel zcela přirozené.
Druhý „Rameno“ Imunita - PD-1 - přišel na kliniku později, když tam bylo otevřeno před několika lety. Tato zásluha patří k pracovníka Kyoto University v Japonsku Tasuku Honjo. On a jeho kolegové identifikoványIndukovaná exprese PD-1, nový člen genu imunoglobulinů po programované buněčné smrti PD-1 genu, zjištěno, že odpovídající protein patří do superrodiny imunoglobulinů, a ukázaly, že je nějakým způsobem spojen s buněčnou smrt v modelu nádorových buněk.
Skutečnost, že PD-1 působí jako negativní regulátor imunity, byla sadaZáběr Pd-1 imunoinhibičních receptoru podle románu B7 člen rodiny vede k negativní regulaci lymfocytů Aktivace V roce 2000 osamocený. Dále, v této práci bylo zjištěno, partnera (ligand), PD-1 - protein, který je také s názvem, PD-L1 (ligand PD-1). Bylo zjištěno, že nádorové buňky často produkují velké množství proteinu PD-L1 na svém povrchu. Představa, že blokování jak PD-1 a PD-L1 může vést k aktivaci protinádorové imunity u myší byla potvrzena v publikaciPD-1 blokáda inhibuje hematogenní šíření špatně imunogenních nádorových buněk zvýšenou náboru efektorových T buněk 2005.
Již v roce 2006 byl zahájen první klinickou studii u lidí, nicméně, první anti-PD-1 Droga byla schválena nivolumabOpdivo Schválení History pro léčbu rakoviny pouze v roce 2014. Zároveň byl schválen a druhým léčivem - pembrolizumabKeytruda Schválení History firmou Merck. Mezi typy rakoviny, proti které je účinek protilátky proti PD-1 protilátky, - postupující melanom, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledvinových buněk, Hodgkinova lymfomu, a další.
Mechanismus účinku inhibitorů PD-1 a PD-L1. T buňka má na svém povrchu T-buněčného receptoru (TCR) a PD-1 receptoru, kterým lymfocyt spolupůsobí s jak buňky prezentující antigen (APC), a s nádorovou buňkou, která má protein PD-L1. Protilátky, které blokují obě PD-1 a PD-L1, nedávají rakovinná buňka „zpomalit“ imunitní odpověď proti ní.
Co se změnilo v léčbě rakoviny
Až do nedávné doby, léčba rakoviny je založena na třech základních principech - chirurgie, ozařování nádoru zářením a protinádorových chemoterapie, kde cílem je relativně nespecifický, až na několik výjimek, ničení rychle se dělících nádorových buněk s toxickými látky.
Nicméně, na počátku XX století, vědci si uvědomil, že nádorové buňky - stejný cíl imunita, bakterie a paraziti, a objevily se první pokusy k léčbě nádorů aktivace imunitního systému. Nicméně, myšlenka na imunitu proti rakovině v určitém okamžiku odmítl. Objevy provedené v laboratořích Ellison a Honjo, radikálně změnil tento pohled, a léčba „Inhibitory kontrolních bodů“, zejména protilátky proti PD-1 a PD-L1, je nyní v popředí medicíny.
„V klinické onkologie je jednou z největších událostí v historii,“ - říká náměstek generálního ředitele National Research Center dětské hematologie, onkologie a imunologie pojmenovaný Dima Rogachev Mihail Maschan. „Jsme teprve nyní začínají těžit z výhod, které přinesl vývoj tohoto typu léčby. Nyní je registrováno pět (vlastně šest. - Cca. Ed.), Tato skupina léků, a rozvíjet existují desítky, ne-li stovky molekul, které využívají tento princip. "
Jaký je rozdíl mezi těmito látkami od tradičních způsobů léčby? Jak vyplývá z prvních výsledků klinických studií u pacientů s agresivní formou melanomu, první schválená terapie „inhibitor checkpoint“ zvýšilNejdelší follow-up největšího počtu pacientů s melanomem léčených Ipilimumab ukazuje některé přežijí až deset let přežití a půl krát ve srovnání se standardní chemoterapií. Kromě toho imunoterapie je přiřazen k pacientům v případech, kdy standardní chemoterapie nepomohlo nebo nemoci vrátily. Například jedním z typů rakoviny, pro které je léčba schválená pembrolizumab - metastazující rakoviny plic a recidivující nádorů hlavy a krku. Mnoho pacientů s takovými diagnózách chemoterapie nepomáhá.
„Skutečnost, že u pacientů s rozsáhlými nádory, zejména melanomu, je nyní jejich kombinace inhibitory kontrolního stanoviště dlouhodobé přežití, tj. vlastně lék může být dosaženo v 30-40 procent případy. V některých jiných nádorů, také velice zlepšené výsledky,“- říká Michail Maschan. „To je začátek cesty, ale víme, že mnoho typů nádorů - a rakovinu plic a melanom, a některé další, v němž terapie prokázaly účinnost, ale ještě více - ve kterém ona jen studoval, zkoumal její kombinace s běžnými formami terapie. Počet lidí, kteří přežili desítky tisíc měřených díky této terapie. "
není všelékem
Bohužel, i přes slibné výsledky, je terapie „inhibitory kontrolního bodu“ nepomůže všem. Například, protein PD-L1 vyjádřené rakovinných buněk, ne všichni lidé, protože imunoterapie namířená proti ní nebude fungovat, pokud není žádný protein. Existují důkazy o tom, že tento typ léčby je nejlepší na pomoc pacientům, kteří mají pro toho či onoho důvodu zvýšila pravděpodobnost mutací v DNA, včetně, pod vlivem tabákového kouře nebo radiace. Například již zmíněná pembrolizumab doporučuje jako terapie, které nejsou provozovány nebo metastatických nádorů u pacientů s poškozenou DNA opravu. Jedná se o první akci v léčbě rakoviny, kdy se doporučuje lékTkáň nezávislá rakovina lék dostane souhlas zrychlený od regulátora amerického pro léčbu nádorů, pouze na základě přítomnosti určitých mutací, bez ohledu na typ nádoru.
„Rakovina - stovky, ne-li tisíce různých nemocí a každý své vlastní mechanismy a molekulárních drah, které při práci, a nikdo přijít s lékem, který je účinný u všech typů rakoviny v celé pacienti. Ale tyto léky pomoc u různých typů nádorů, protože nepracují na úrovni jednotlivých procesů v nádorové buňce, a na úrovni imunitního systému, „- říká Maschan.
Kromě toho, léčba není bez vedlejších účinků. Za prvé, to je autoimunitní reakce, protože léky vyvolávají aktivaci imunitního systému, „DESPISE psů s řetězci“, jak Michael Maschan. Léčba „inhibitory kontrolního bodu“ může vést k zánětu různých orgánů. Kromě toho tyto léky dobře fungovat u dospělých, ale nefungují na děti. Konečně léčba dosud velmi, velmi drahé.
„Tato revoluce se dotkla především pro dospělé onkologie, tyto studie v dětské onkologii není revoluce hotovo, protože dětské nádory biologicky konstruován odlišně, že imunitní systém je vidí velmi špatně, - vysvětluje Maschan. - V Rusku, oficiálně schválen pro použití tří drog u této věkové skupiny. Ale, bohužel, cena jednoho průběhu léčby je poměrně vysoká, že se měří v desítkách tisíc dolarů ročně. Nicméně ruská biofarmaceutická společnost pracuje na vývoji lokálních verzí těchto léků, a je pravděpodobné, že v blízké budoucnosti budou objevovat na trhu za nižší ceny. Myslím, že to lze očekávat v roce. - Two "
přečíst také
- 15 příznaky rakoviny, které nemohou být ignorovány ženy →
- 35 důvodů, proč jsme více štěstí než naši rodiče →
- Léčebné procedury, průchod, který je nezapomenout →